A imunogenicidade das toxinas botulínicas ou “efeito vacina”

Imunogenicidade: Maria Geovânia Ferreira conta que, entre os profissionais de Harmonização Orofacial, o efeito imune é conhecido também como “efeito vacina”.

A toxina botulínica é uma proteína não humana (excluindo a albumina excipiente) e, como tal, pode atuar como antígeno e provocar a produção de anticorpos. A imunogenicidade refere-se à capacidade de um produto proteico de provocar a formação de anticorpos, que reduzem o tempo de duração da toxina, ou bloquear sua ação, causando um insucesso permanente. Entre os profissionais de Harmonização Orofacial, o efeito imune é conhecido também como “efeito vacina”.

Vários fatores influenciam a imunogenicidade das neurotoxinas botulínicas, tais como: fatores relacionados ao produto, ao processo de fabricação, à carga proteica antigênica e à presença de proteínas acessórias. Também devem ser considerados os fatores relacionados ao tratamento que está sendo executado, como a dose total da toxina, as injeções de “retoque” ou a exposição prévia da substância.

Outros fatores que contribuem para a imunogenicidade da toxina botulínica incluem propriedades de cada sorotipo, como formulação, fabricação e armazenamento da toxina. Algumas formulações mais recentes com neurotoxina nuclear purificada, desprovida de proteínas acessórias, podem ter imunogenicidade geral mais baixa1.

É importante resguardar um período mínimo de quatro meses entre as aplicações. Essas reaplicações em períodos muito curtos podem levar à formação de anticorpos, reduzindo o tempo de duração da toxina botulínica, ou provocar sua falta de efeito. Por isso, deve-se evitar os retoques nas aplicações.

O paciente deve ser informado que, depois que a toxina é instalada, a reaplicação constante pode levar à imunogenicidade; logo, o profissional deve proteger seu paciente. Os retoques só devem ser feitos em casos que realmente os justifiquem, como em casos de correções de assimetrias ou algum efeito indesejável.

As neurotoxinas botulínicas são produtos farmacêuticos biológicos formulados, usados terapeuticamente para tratar uma ampla variedade de condições crônicas, como distonia cervical, espasticidade pós-AVC, blefarospasmo, enxaqueca e hiperidrose. As neurotoxinas botulínicas também têm aprovações governamentais variadas para aplicações cosméticas.

A detecção de anticorpos por exames laboratoriais não prediz necessariamente o sucesso ou o fracasso clínico do tratamento. Em geral, os produtos de neurotoxina botulínica do tipo A exibem baixos níveis clinicamente detectáveis de anticorpos, quando comparados com outros produtos biológicos aprovados2.

A não resposta secundária descreve a situação em que um paciente responde inicialmente à terapia, mas perde a capacidade de resposta clínica ao longo do tempo com tratamentos repetidos. Por outro lado, a não resposta primária ocorre quando um paciente falha em responder à primeira e a qualquer administração subsequente de uma terapia. O primeiro pode ser devido à formação de anticorpos neutralizantes; no entanto, a presença de tais anticorpos nem sempre prediz a não resposta ao tratamento, uma vez que, pelo menos alguns pacientes com anticorpos neutralizantes, retêm sensibilidade normal às neurotoxinas botulínicas3-5.

As características dos próprios pacientes também podem afetar as taxas de imunogenicidade. Os pacientes já podem ter anticorpos relacionados ao botulismo ou vacinação anteriores. Alguns teorizaram que a vacinação contra o tétano pode contribuir para a formação de imunoresistência à toxina botulínica, uma vez que a toxina do tétano possui homologia superior a 50% em aminoácidos à toxina botulínica do tipo A e à toxina do tipo B. No entanto, isso não é suportado por dados de animais, e dados humanos não estão disponíveis6.

Novos estudos investigam os efeitos imunológicos de diferentes produtos da toxina botulínica a longo prazo, sendo necessária uma abordagem de consenso para realizar os testes de anticorpos, bem como uma definição mais precisa do que constitui a falha do tratamento.

Melhor compreensão da possível influência imunológica das técnicas e dos componentes de fabricação utilizados em diferentes formulações de toxina botulínica também é necessária.

Embora a formação de imunoresistência continue sendo uma preocupação, várias estratégias podem ser usadas para mitigar o seu desenvolvimento. Isso inclui o desenvolvimento de formulações de produtos associados à carga mínima de proteínas, prevenção de adjuvantes, intervalo seguro entre as injeções e o uso da menor dose que fornece resposta clínica ideal e não compromete os benefícios potenciais6-7.

Referências

Fole S, Jankovic J. Imunogenicidade associada ao tratamento com toxina botulínica. Neurology 2003;60:1186-8.

Naumann M, Boo LM, Ackerman AH, Gallagher CJ. Immunogenicity of botulinum toxins. J Neural Trans 2013;120:275-90.

Carruthers A, Carruthers J, Lowe N, Menter A, Gibson J, Nordquist M et al. Um ano, estudo aleatório, multicêntrico, multicêntrico, de dois períodos da segurança e eficácia de repetidos tratamentos com toxina botulínica tipo A em pacientes com linhas glabelares. J Clin Res 2004;7:1-20.

Brin MF, Comella CL, Jankovic J, Lai F, Naumann M. O tratamento a longo prazo com toxina botulínica tipo A na distonia cervical tem baixa imunogenicidade pelo teste de proteção em camundongos. Mov Disord 2008;23:1353-60. DOI: 10.1002/mds.22157.

Muller K, Mix E, Adib Saberi F, Dressler D, Benecke R. Prevalência de anticorpos neutralizantes em pacientes tratados com toxina botulínica tipo A por espasticidade. J Transmissão Neural 2009;116:579-85. DOI: 10.1007/s00702-009-0223-z.

Bellows S, Jankovic J. Immunogenicity associated with botulinum toxin treatment. Toxins (Basel) 2019 Aug 26;11(9).

Benecke R. Clinical relevance of botulinum toxin immunogenicity. Department of Neurology, University of Rostock, Rostock, Germany, 2012.